Het TIMID Consortium: een nieuwe taxonomie en behandelstrategie voor T cel gemedieerde chronische immuunziekten

Immuunziekten worden geclassificeerd als “immuun gemedieerde ontstekingsziekten”, in het Engels ”immune mediated inflammatory diseases”, afgekort IMID. Voorbeelden van immuunziekten die voorkomen in het spijsverteringstelsel zijn de ziekte van Crohn of coeliakie. De grote vraag is waarom deze ziekten wel bij de één en niet bij de ander ontstaan. In dit verband is het relevant dat het vóórkomen van deze IMID toeneemt, steeds meer mensen ontwikkelen deze ziekten en dat wijst erop dat onze veranderde levensstijl in de afgelopen decennia hierbij een grote rol speelt. Parasitaire infecties, zoals met parasitische wormen in de darm zijn in onze samenleving grotendeels verdwenen. Maar het is ook bekend dat zulke infecties het afweersysteem lokaal kunnen onderdrukken. Daarnaast staan we door het vaccinatiebeleid nu veel minder bloot staan aan ziekteverwekkers en dat ook dit naast voordelen zorgt voor een veranderde balans in ons afweersysteem die IMID zou kunnen bevorderen. Daarnaast zijn onze eetgewoontes drastisch veranderd en dat kan invloed hebben op de samenstelling van ons microbioom die, op zijn beurt, in direct contact staat met het afweersysteem in de darm. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de samenstelling van het microbioom van grote invloed is op de samenstelling en het functioneren van het afweersysteem in de darm, het zogeheten mucosale afweersysteem. Zolang deze met elkaar in balans zijn is er niets aan de hand.  Maar als dit evenwicht wordt verstoord kan dit leiden tot ziekte, niet alleen in de darm maar ook daarbuiten.  

Spondyloartritides (SpA) is van dit laatste een goed voorbeeld. SpA is een verzameling van hoofdzakelijk gewrichtsaandoeningen, waaronder reactive arthritis, ankylosing spondylitis, juvenile arthritis en psoriatic arthritis, die in verband worden gebracht met een disbalans in het mucosale afweersysteem, onder andere door de associatie tussen ontstekingsziekten in de darm en arthritis. Daarnaast is het ook bekend dat patiënten met coeliakie een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van type 1 diabetes. Bij coeliakie weten we wat patiënten van gezonde controles onderscheidt: patiënten hebben witte bloedcellen, zogenaamde T cellen, die specifiek op fragmenten van gluten reageren en zo ziekte veroorzaken. Deze T cellen hebben speciale eigenschappen waardoor ze de gluten fragmenten kunnen herkennen en worden niet in gezonde controles aangetroffen. Zeer recent hebben ze in nauwe samenwerking met collega’s in Australië gevonden dat deze gluten-reactieve T cellen niet alleen op gluten reageren maar ook op eiwitfragmenten van bacteriën zoals Pseudomonas spec. en Bordetella pertussis. Dit kan erop wijzen dat coeliakie ontstaat doordat het afweersysteem reageert op een ziekteverwekker en dat deze T cel kruisreactie vertoont met gluten. Aangezien T cellen geheugencellen zijn, heeft dit een levenslange glutenintolerantie tot gevolg. Een “verkeerde” reactie in de darm leidt dus tot ziekte en dit draagt mogelijk tevens bij aan het verhoogde risico op type 1 diabetes.

In de afgelopen jaren zijn al vele studies uitgevoerd naar de samenstelling van het microbioom in ziekte en gezondheid. In de huidige studie willen de onderzoekers fundamenteel inzicht verkrijgen in de samenstelling van het afweersysteem in ziekte en gezondheid. Tevens willen ze de specifieke interacties tussen het mucosale afweersysteem en het microbioom nader bestuderen om inzichtelijk te maken welke processen tot verstoring van het evenwicht in het mucosale afweersysteem leiden en hoe dit kan worden voorkomen en/of hersteld. Ten slotte zullen ze de haalbaarheid van interventies uittesten die zich specifiek richten op het moduleren van het mucosale afweersysteem.  

Tot kort geleden waren de mogelijkheden om de samenstelling van het afweersysteem te bepalen beperkt. Door de introductie van nieuwe technologieën zijn hier nu ongekende mogelijkheden. Massa cytometrie, bijvoorbeeld, is in 2013 in het LUMC geïntroduceerd en in de “proof of priciple” studie hebben de onderzoekers laten zien dat met deze techniek 120 unieke subsets in het afweersysteem konden worden geïdentificeerd, vele malen meer dan tot dan bekend was. In deze studie kwam tevens naar voren dat de samenstelling van het afweersysteem individu-specifiek is: iedereen heeft een unieke signatuur die in de tijd stabiel is, zowel in bloed als in de weefsels. In vervolg studies is duidelijk geworden dat dit in grote mate beïnvloed wordt door omgevingsfactoren, in het bijzonder de blootstelling aan ziekteverwekkers en de reactie daarop door het afweersysteem. Daarnaast werd duidelijk dat de samenstelling van het afweersysteem in weefsels fundamenteel anders is als dat in bloed en dat ziekte-geassocieerde veranderingen in de samenstelling van het afweersyteem in het aangedane weefsel aanwezig waren. Dit biedt een unieke gelegenheid om meer inzicht te krijgen in de rol die het afweersysteem speelt bij een heel scala aan ziekten die door een disbalans in het mucosale afweersysteem worden veroorzaakt.

In het huidige project willen ze daarom voortbouwen op deze resultaten en de samenstelling en functie van het mucosale afweersysteem in gezonde controles en patiënten in detail bepalen. Hiervoor zullen ze naast controles, volwassenen en kinderen met ontstekingsziekten van de darm (Crohn, Ulceratieve colitis, coeliakie), juvenile Idiopathische arthritis, and spondyloarthritis (Axillary, Bechterew) and periphere SpA (psoriatische arthritis, reactive arthritis) recruteren. Op basis van een positieve calprotectin test, een indicatie van darmschade, zullen ze biopten (hapjes weefsel) van de darm, bloed, aangedane huid en/of gewrichten verzamelen. Tevens zullen feces samples worden verzameld. Deze samples zullen worden onderzocht met behulp van (imaging) massa cytometrie om de samenstelling van het afweersysteem in bloed en weefsels te bepalen. Door dit te combineren met specifieke onderzoeken van het metabool profiel van het locale afweersysteem en de interactie tussen het afweersysteem en het darm-microbioom verwachten ze inzicht te krijgen in ziekte-specifieke kenmerken van het afweersysteem die aan de ziekte ten grondslag liggen. Ten slotte zullen ze in een gecontroleerde studie met menselijke vrijwilligers bepalen of behandeling met parasitaire wormen geschikt is voor het herstellen van het evenwicht van het mucosale afweersysteem in patiënten.

De onderzoekers hopen meer inzicht te geven over het volgende; Verstoring van het evenwicht tussen het mucosale afweersysteem en de darmflora kan leiden tot IMID, zowel lokaal als perifeer.

In de meeste gevallen werven de onderzoekers hun eigen deelnemers. De meeste onderzoeken in onze database lopen al enige tijd of zijn afgerond. De onderzoekers hebben dan al voldoende patiënten gevonden voor het onderzoek. Je kunt je dat niet meer aanmelden. Over het algemeen werven de onderzoekers zelf nu eigen deelnemers. Als het onderzoek net is gestart is ons advies om de website van het ziekenhuis/instelling in de gaten te houden of contact op te nemen met op te nemen met de contactpersoon van het onderzoek. Dit staat op de site van de onderzoeksinstelling.

Wij brengen geen patiënten in contact met de onderzoekers. Het contact dat wij hebben met de onderzoeker is inhoudelijk en verwijzen niet iemand door tenzij de onderzoekers dit hebben aangegeven. Dan is dit aangegeven in de bovenstaande tekst.

Het uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek is een ingewikkeld proces dat vaak meerdere jaren duurt. Wetenschappelijk onderzoek moet zorgvuldig uitgevoerd worden om uiteindelijk conclusies te kunnen trekken. Er bestaan veel verschillende type onderzoeken die allemaal weer zijn voor- en nadelen hebben. Uiteindelijk draagt ieder onderzoek bij aan het verhogen van de kennis over een bepaald onderwerp. Je hebt veel onderzoeken nodig om te kunnen zeggen dat iets betrouwbaar is. En het dus wetenschappelijk is bewezen. Daarom duurt het vaak ook lang voordat nieuwe een behandeling of bepaalde medicatie in de reguliere behandelingen toegepast kan worden.

In wetenschappelijk onderzoek zijn vaak proefpersonen nodig. Dit zijn gezonde mensen of patiënten die vrijwillig meewerken aan een onderzoek naar nieuwe behandelingen of medicijnen.

Deelname aan een wetenschappelijk onderzoek kan gunstig zijn omdat je bijvoorbeeld een nieuwe behandeling krijgt die de klachten kan verminderen of waardoor het mogelijk is om (sneller) beter te worden. Ook voor anderen is deelname waardevol omdat je een bijdrage levert aan onderzoek naar bijvoorbeeld nieuwe behandelingen. Er kunnen ook nadelen zitten aan deelname, zoals risico’s die je loopt omdat het een nieuwe behandeling betreft, eventuele bijwerkingen en de tijd en moeite die je erin stopt.

De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) zorgt voor de bescherming van proefpersonen die deelnemen aan medisch-wetenschappelijk onderzoek. Op de website van CCMO kun je terecht voor alle belangrijke informatie met betrekking tot het meedoen aan onderzoek.

Aanvullende informatie vind je op de website van Rijksoverheid 

Daarnaast kun je ook je behandelend arts vragen of hij/zij weet welke onderzoeken er op dit moment lopen voor de aandoening die je hebt. De arts kan je meer vertellen over meedoen aan wetenschappelijk onderzoek en welke onderzoeken mogelijk geschikt kunnen.